摘要

目的：增生性糖尿病视网膜病变（PDR）是常见的糖尿病并发症，严重影响视力和生活质量。先前研究表明精氨酸通路代谢物与糖尿病视网膜病变（DR）存在潜在联系。结缔组织生长因子（CTGF）在PDR患者纤维血管增生（FVP）的发生发展中起作用。然而，精氨酸通路代谢物与PDR中FVP的关系尚不明确。本研究旨在探讨四种精氨酸通路代谢物（精氨酸、不对称二甲基精氨酸（ADMA）、鸟氨酸和瓜氨酸）与PDR患者FVP严重程度的相关性。

方法：本研究分别收集了30例无糖尿病的年龄相关性白内障患者和85例PDR患者的血浆和房水样本。根据眼底FVP的严重程度，将PDR患者分为轻中度组和重度组。研究使用Kruskal-Wallis检验比较三组间精氨酸、ADMA、鸟氨酸和瓜氨酸的水平。采用二元逻辑回归识别重度PDR的风险因素。使用Spearman相关分析评估PDR患者血浆与房水代谢物水平之间，以及房水中ADMA与CTGF水平之间的关联。

结果：重度PDR患者房水中的ADMA水平显著高于轻中度PDR患者（P=0.0004）。然而，轻中度与重度PDR患者的血浆和房水中的精氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸水平无显著差异（P>0.05）。二元逻辑回归分析表明，PDR患者的血浆（P=0.01）和房水（P=0.006）ADMA水平是重度PDR的风险因素。此外，发现血浆与房水ADMA水平（r=0.263, P=0.015）以及房水ADMA与CTGF水平（r=0.837, P<0.001）之间存在显著相关性。

结论：血浆和房水中升高的ADMA水平与PDR中FVP的严重程度呈正相关，表明ADMA是重度PDR的一个风险因素。

关键词：糖尿病视网膜病变，纤维血管增生，不对称二甲基精氨酸，靶向代谢组学，血浆，房水

核心内容

研究背景与意义

PDR是导致工作年龄糖尿病患者视力损害和潜在失明的重要原因。

眼底FVP的程度影响PDR的预后，严重FVP常导致视网膜脱离，预后更差。

CTGF已知与DR严重程度正相关，但驱动PDR患者FVP程度差异的具体生物活性分子尚不清楚。

近年代谢组学研究发现精氨酸通路代谢物在DR患者血浆和房水中显著上调，并与DR严重程度相关，但其与PDR中FVP的关系尚未明确。

主要发现

ADMA是关键差异代谢物：在研究的四种代谢物中，唯有房水中的ADMA水平在重度PDR组显著高于轻中度PDR组，提示其与FVP严重程度密切相关。

ADMA是独立风险因素：在校正糖尿病病程、HbA1c和血清肌酐等混杂因素后，血浆和房水中的ADMA水平仍是重度PDR（即严重FVP）的独立风险因素（OR值分别为4.139和3.165）。

ADMA与CTGF强相关：房水中ADMA水平与CTGF水平呈极强正相关（r=0.837），提示ADMA可能通过诱导或协同CTGF促进纤维化过程。

局部与系统关联：血浆和房水中的ADMA水平显著相关，表明监测血浆ADMA可能在一定程度上反映眼内ADMA的变化趋势。

实验流程

患者招募与分组：

共纳入115名受试者：85名PDR患者，30名无糖尿病的年龄相关性白内障患者（对照组）。

PDR患者根据眼底FVP严重程度（参照国际和国内分级标准）分为轻中度组（42人，对应PDR IV-V期）和重度组（43人，对应PDR VI期，伴牵引性视网膜脱离）。

样本采集：

采集所有受试者的空腹血浆样本。

在手术过程中采集PDR患者一侧眼和对照组白内障患者一侧眼的房水样本（约150μL）。

所有样本处理后于-80°C保存。

代谢物与CTGF检测：

靶向代谢组学分析：使用UPLC-MS/MS技术定量检测血浆和房水中的精氨酸、ADMA、鸟氨酸和瓜氨酸水平。

CTGF检测：使用商业化ELISA试剂盒（UpingBio, SYP-H0225）检测房水中的CTGF浓度。

统计分析：

使用Kruskal-Wallis检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验比较组间差异。

使用二元逻辑回归分析识别风险因素。

使用Spearman相关分析评估变量间的相关性。

总结
本研究首次系统探讨并明确了精氨酸代谢通路的关键代谢物——ADMA，在PDR患者纤维血管增生（FVP）严重程度中的重要作用。研究发现，房水中ADMA水平是区分轻中度和重度PDR的关键指标，且血浆和房水ADMA水平均是重度PDR的独立风险因素。更重要的是，ADMA与已知的促纤维化因子CTGF在房水中呈现强正相关，这为理解ADMA促进FVP的潜在机制提供了重要线索（可能通过诱导TGF-β/CTGF通路）。研究提示，监测ADMA（尤其是房水，或可替代性地监测血浆）水平，可能对预警PDR患者发生严重FVP具有临床价值。

未来展望：

未来研究可采用纵向设计，追踪ADMA等代谢物在PDR自然病程中的变化。

需要开展动物模型或细胞实验，通过干预ADMA水平（如使用抑制剂或过表达），直接验证ADMA对眼底FVP形成的影响。

深入探索ADMA调控CTGF表达及下游纤维化信号通路（如TGF-β通路）的具体分子机制。

这些研究将为进一步理解PDR的发病机制，以及开发针对ADMA通路的新型预防和治疗策略（如延缓或抑制FVP）提供理论依据。

文献推荐

IF3.9

文章标题

Levels of asymmetric dimethylarginine in plasma and aqueous humor: a key risk factor for the severity of fibrovascular proliferation in proliferative diabetic retinopathy

作者：

Guo Xinyang, Jin Wei, Xing Yiqiao

DOI：

10.3389/fendo.2024.1364609；

发表期刊：

Frontiers in Endocrinology

引用优品生物产品

1.SYP-H0225 人结缔组织生长因子(CTGF）试剂盒——UpingBio